L-Glutamina; Suplementación y Bases Metabólicas relacionadas con el Ejercicio

1. Introducción

La L-Glutamina es el aminoácido libre más abundante en el tejido sanguíneo y muscular. Nutricionalmente está clasificado como un aminoácido no esencial, debido a que nuestro cuerpo lo puede sintetizar a partir de otros aminoácidos. La L-Glutamina está involucrada en diferentes funciones como la proliferación y desarrollo celular, el balance ácido base, el transporte de iones amonio entre tejidos, donación de esqueletos de carbono para la gluconeogénesis, participación en el sistema antioxidante, entre otros. Ahora bien, un individuo de 70 Kg presenta cerca de 70-80 g de L-Glutamina, distribuida en diversos tejidos corporales, y una concentración sanguínea entre 500 y 700 μmol/L. Sin embargo, tanto la concentración de L-Glutamina tisular como sanguínea puede ser influenciada por la actividad de la glutamina sintetasa o de la glutaminasa. Así, algunos tipos de células como las del sistema inmune, riñones e intestino presentan una elevada actividad de glutaminasa siendo así considerados como tejidos consumidores de L-glutamina. Por otro lado, el músculo esquelético, los pulmones, hígado, cerebro y posiblemente el tejido adiposo tienen elevada actividad de la enzima glutamina sintetasa y por lo tanto son considerados como tejidos sintetizadores de L-glutamina. Cuantitativamente, el tejido principal que sintetiza, almacena y libera L-glutamina es el tejido muscular esquelético. La taza de síntesis de L-glutamina en dicho tejido es de aproximadamente 50 mmol/h, siendo mayor que la de cualquier otro aminoácido. De esta manera, la elevada capacidad de síntesis y liberación de L-glutamina, principalmente en situaciones en las que aumenta su demanda por otros órganos y tejidos, confiere al músculo esquelético un papel metabólico esencial en la regulación de la glutaminemia [4].

2. Efecto del Ejercicio sobre el metabolismo de la L-Glutamina

Inicialmente, el ejercicio promueve una acelerada liberación de L-glutamina desde el tejido muscular, lo que aumenta la concentración plasmática de éste aminoácido. Dicho incremento es transitorio y es debido a la elevada síntesis de amonio proveniente de la desaminación de monofosfato de adenosina (AMP) para producir monofosfato de inosina (IMP), éste último proceso se debe a la alta demanda de ATP durante la contracción muscular. Una marcada reducción en la glutaminemia puede ser observada cuando el ejercicio es realizado por más de una hora, de manera que la magnitud del tiempo de disminución de L-glutamina depende del tipo de deporte practicado. Así, como ocurre con otros aminoácidos, el metabolismo de la L-glutamina en el tejido muscular puede ser alterado por el tipo de ejercicio que se lleve a cabo. Por ejemplo, un estudio mostró que individuos ejercitándose a una intensidad del 70% de su VO2máx presentan un aumento en la concentración muscular de L-glutamina desde 18.9 mmol/L a 23.6 mmol/L, aunque con el proseguimiento del protocolo de ejercicio la concentración de L-glutamina fue disminuyendo. En otra investigación que utilizaba un programa de ejercicio mayor a 3 horas a un 50% de VO2máx se evidenció que la concentración de L-glutamina muscular disminuyó de 21.6 mmol/L a 14.3 mmol/L [3]. Dentro de los mecanismos que conllevan a la reducción de las concentraciones de L-glutamina plasmática y muscular, durante y después de ejercicio físico prolongado, se destaca el aumento en la concentración de cortisol, el cual estimula tanto el eflujo de L-glutamina muscular como la captación de la misma por el hígado. De éste modo, la mayor disponibilidad de L-glutamina en el hígado junto la disminución de las reservas de glucógeno hepático y el aumento en la concentración de cortisol estimulan la gluconeogénesis hepática a partir del esqueleto carbonado de la L-glutamina. Se ha postulado la hipótesis de que el aumento en la captación de L-glutamina por el hígado puede servir para sintetizar el principal antioxidante celular no enzimático, el glutatión (GSH), por medio de una liberación de glutamato. El tejido hepático representa la principal fuente de éste antioxidante durante el ejercicio, ya que al aumentar la cantidad de especies reactivas de oxígeno se podrían estimular los mecanismos de síntesis de antioxidantes.

Otro mecanismo implicado en la disminución de la glutaminemia durante el ejercicio prolongado se relaciona con el aumento en la concentración de lactato sanguíneo, el cual altera el pH de la sangre (acidosis metabólica) y consecuentemente conduce a una mayor captación de L-glutamina por los riñones. Cuanto más intenso es el ejercicio mayor es la producción de iones hidrógeno (H+) y por lo tanto la demanda de los riñones para ejercer su acción buffer contra la acidosis. La eliminación de los iones H+ por los riñones utiliza el amoníaco proveniente de la L-glutamina. Dichas moléculas de amoníaco escapan de las células al túbulo renal por un proceso de difusión pasiva y se unen a los protones H+ para formar iones amonio (NH4+). La excreción de iones H+ ayuda a la manutención del balance ácido/base.

Además de lo anterior, un aumento en la captación de L-glutamina por células del sistema inmune, tales como linfocitos, macrófagos y neutrófilos, puede colaborar en la disminución en la glutaminemia inducida por el ejercicio físico, ya que éstas células utilizan L-glutamina como principal sustrato energético [3], por lo tanto la biodisponibilidad de éste aminoácido es importante para la funcionalidad del sistema inmune. Sesiones de ejercicio exhaustivo sin la preparación requerida al igual que programas de entrenamiento excesivamente demandante (over-training) pueden provocar agotamiento de los depósitos de L-glutamina; tal efecto es mediado por una reducción en la síntesis muscular de L-glutamina y por una mayor captación de ésta última por células hepáticas y del sistema inmune. Por el contrario, el entrenamiento óptimo funcional está ligado a un mejoramiento en el balance de L-glutamina, razonablemente a través de un aumento en la liberación de L-glutamina equilibrándose con la excreción después de sesiones de ejercicio suave o moderado (mild exercise). El impacto de diferentes tipos de ejercicio sobre la disponibilidad de L-glutamina y la inmunocompetencia han sido evaluados en humanos, aunque se presentan algunas incertidumbres que generan la necesidad de realizar más estudios clínicos [1].

En conclusión, el entrenamiento moderado juega un rol positivo en el mantenimiento de la salud, al menos en parte por medio de una mayor disponibilidad de L-glutamina, mientras que está demostrado que el entrenamiento exhaustivo (over-training) reduce considerablemente la concentración plasmática de L-glutamina permitiendo posiblemente la inmunosupresión. En la siguiente tabla quiero enfatizar las diferencias en ciertos marcadores clínicos en relación al tipo de entrenamiento, claramente observamos la variación en la concentración de L-glutamina dependiendo del tipo de ejercicio.

A manera de resumen, Agostini & Biolo [1] diseñaron el siguiente esquema en el cual se pueden observar las variables principales (actividad física e inactividad) que intervienen en las concentraciones plasmáticas y tisulares de L-glutamina.

3. Posibles Efectos de la suplementación con L-Glutamina

Actualmente existe discordia acerca de si la suplementación con L-glutamina presenta algunos de los efectos que se señalan a continuación debido a la falta de respaldo científico y experimental; sin embargo, menciono los efectos por los cuales es un suplemento dietario tan conocido, para posteriormente analizarlos metabólicamente.

-Mejoramiento del balance ácido/base.

-Incremento de procesos anabólicos musculares y por lo tanto aumento en la síntesis de proteína muscular.

-Aceleración de la recuperación muscular.

-Disminución en la aparición de lesiones y/o infecciones debido a la prevención de inmunosupresión después del ejercicio.

-Rápida restauración del balance hídrico.

-Aumento en la concentración de glucógeno muscular.

-Debemos tener claro que la concentración corporal de L-glutamina también incrementa tras la suplementación.

4. Bases Metabólicas que posiblemente justifican los efectos de la ingesta de L-Glutamina

A continuación intentaré evaluar de manera entendible los conceptos actuales que explican, al menos parcialmente, algunos de los efectos de la administración de L-glutamina descritos anteriormente.

4.1. Prevención de lesiones, recuperación muscular y atenuación de la inmunosupresión post-ejercicio

La glutaminasa es la enzima clave para la utilización de L-glutamina que permite la producción de sustratos energéticos (ej., α-cetoglutarato y piruvato) y aminoácidos (ej., glutamato, aspartato y alanina). En particular, la L-glutamina es utilizada por las células en división rápida como los enterocitos y las células inmunológicas, especialmente linfocitos o monocitos. La importancia de su rol en la activación y regulación del sistema inmune ha sido investigada desde varios modelos. Teniendo en cuenta que la glutaminasa es expresada en la membrana celular de los neutrófilos en humanos y que ésta es específicamente activada en células inmune con el objetivo de proveer sustratos requeridos para la proliferación, estudios in vitro han mostrado que cultivos de células inmunológicas utilizan mayoritariamente L-glutamina entre otros aminoácidos, al punto tal que la conversión de L-glutamina a glutamato, aspartato, alanina y piruvato representa el 85% del uso total de L-glutamina en el cultivo de células [1]. De ésta manera, el metabolismo de la L-glutamina provee los precursores e intermediaros necesarios para la proliferación de células inmunitarias y la síntesis de proteínas involucradas en dicho mecanismo.

Para comprensión de la siguiente explicación, resumiré brevemente algunas de las proteínas involucradas en el proceso inflamatorio que está relacionado concretamente con la recuperación muscular. La activación del mecanismo inflamatorio tiene inicio con la (a) síntesis y liberación de sustancias vasodilatadoras, como la prostaglandina E2 (PgE2) y las citoquinas pro-inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (α-TNF) y la interleucina (IL) 1β, que por su acción inducen a (b) la síntesis de interleucina (IL)-6, primer marcador de la reacción de fase aguda, (c) estimula la formación de proteínas específicas, también de fase aguda, como la proteína C reactiva (CRP), hecho que aumenta la (d) producción de citoquinas anti-inflamatorias e inhibidores de citoquinas. Inicialmente neutrófilos y, posteriormente, monocitos y linfocitos son activados, migrando a la zona de la lesión (e) por medio del sistema sanguíneo, donde inicia (f) la reparación de la lesión tisular con la síntesis de enzimas proteolíticas y especies reactivas de oxígeno, especies reactivas de nitrógeno y radicales libres. Por medio de la liberación de citoquinas y moléculas señalizadoras intercelulares, el proceso inflamatorio regula y responde a la adaptación celular. El equilibrio entre la síntesis de citoquinas pro y anti-inflamatorias puede aumentar la protección de las células a nuevos factores de estrés. Además, la intensidad del proceso inflamatorio está relacionada al grado de la lesión tisular. De esta forma, la elevada cantidad de lesiones inducidas por el ejercicio físico de carácter exhaustivo promueve una respuesta inflamatoria intensa, aumentando principalmente la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, tales como α-TNF. Ésta citosina es sintetizada primariamente por macrófagos y otros tipos de células, incluyendo las células musculares. Dos receptores específicos de membrana, TNF-R1 y TNF-R2, median las respuestas celulares de α-TNF. Aunque el músculo esquelético expresa ambos receptores, experimentos indican que TNF-R1 está más relacionado con las respuestas catabólicas inducidas por α-TNF, una vez que ésta citoquina regula la activación de una subunidad citosólica de transcripción denominada factor nuclear Kappa B (NF-kB). NF-kB está en el citoplasma de las células musculares en forma inactiva, debido a que se encuentra ligado a un dímero de acción inhibitoria, I-kBα. El α-TNF o el estrés oxidativo celular estimulan la ubiquitinación (ligación con residuos de otras proteínas) y la fosforilación de I-kBα y, posteriormente, su degradación por el proteosoma 26S. En ausencia de I-kBα, NF-kB es activo y se transloca al núcleo de la célula. Una vez en el núcleo, en pocos minutos NF-kB se liga a una región promotora del ADN e inicia el proceso de transcripción de genes para diversas citoquinas pro-inflamatorias y proteínas apoptóticas (que regulan la muerte celular programada), lo que aumenta la actividad inflamatoria y la producción de especies reactivas de oxígeno por neutrófilos y macrófagos [3]. De acuerdo con algunos autores, el elevado estado inflamatorio puede aumentar un edema en el tejido muscular y la sensación de dolor muscular tardía (DOMS – delayed onset muscle soreness) perjudicando así la reparación celular. Ahora bien, Cruzat (2008) [3] reportó en un estudio con ratas suplementadas con L-glutamina y un dipéptido de glutamina/alanina (DIP en la gráfica) sometidas a un protocolo de ejercicio intenso una disminución significativa en los niveles de amonio, PgE2y α-TNF en comparación con el grupo control. La siguiente gráfica expresa dicha conclusión:

Adicionalmente, la inhibición de las vías de señalización intracelular tales como la de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y NF-kB, también se han indicado como un mecanismo implicado en la protección contra la apoptosis desempeñado por las proteínas de choque térmico (HSPs – Heat Shock Proteins). Así, tanto la vía MAPK como la de NF-kB al ser inhibidas reducen la activación de las señales de traducción y la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-1β y α-TNF [4]. La L-glutamina puede modular la activación de las HSPs (HSP 70, HSP 72, HSP 25, HSP 27) que están relacionadas con la respuesta anti-apoptótica celular. La activación de esas proteínas corresponde a una de las principales vías de señalización que contribuyen al aumento en la capacidad de la célula para sobrevivir a alteraciones en su homeostasis generados por exposición a agentes estresantes, como radiación ultravioleta (UV), calor, agentes infecciosos y especies reactivas de oxígeno. Evidencia experimental indica que un aumento en la disponibilidad de L-glutamina en las células puede aumentar la expresión de las HSPs, lo que otorga a la célula una mayor capacidad para resistir las lesiones [7]. Igualmente, el efecto de la L-glutamina en el incremento de la expresión de HSPs ocurre de manera dosis-dependiente, pues son necesarias mayores concentraciones de acuerdo con la intensidad del proceso, hecho que probablemente está relacionado con la necesidad de la célula para mantener su protección y, consecuentemente, sobrevivir a condiciones de estrés. El posible mecanismo que relaciona la L-glutamina con las HSPs involucra los homotrímeros del factor transcripcional de choque térmico, los cuales al ser activados por señales extracelulares se translocan al núcleo y se unen a lugares específicos de la región promotora de los genes de HSPs, denominados elementos de choque térmico [4].

4.2. Balance hídrico, síntesis de proteína y glucógeno muscular

Hormonas como la insulina y los factores de crecimiento similares a la Insulina (IGFs) estimulan el transporte de L-glutamina al medio intramuscular, mientras que los glucocorticoides (ej., cortisol) estimulan la liberación de L-glutamina al medio extracelular. Considerando que el gradiente transmembranal a través de la célula muscular debe ser elevado para la L-glutamina, su difusión libre a través de la membrana celular está restricta. De esa forma, la L-glutamina necesita ser transportada de forma activa al interior de las células, por medio de un sistema dependiente de sodio que utiliza la energía del ATP para las modificaciones estructurales de la Na+/K+-ATPasa. De entre los 20 aminoácidos, el transporte de L-glutamina a través de la membrana celular es el más veloz [4]. La L-glutamina, al ser transportada al citoplasma celular, promueve simultáneamente la absorción de agua y la liberación de ión potasio (K+), hecho que aumenta el estado de hidratación celular o hinchamiento celular (cell swelling) [Ver figura abajo]. Aunque todavía es controvertido, el aumento de volumen celular puede estimular la síntesis de proteínas, que se considera una señal anabólica, además de generar también un incremento en la síntesis de glucógeno muscular.

5. ¿Cómo suplementarse con Glutamina?

Dependiendo de los objetivos personales existen las siguientes pautas [8]:

5.1. Aumento de fuerza y masa muscular: Desde 500 mg hasta 10 g al día o también desde 10 hasta 100 mg / kilo de peso. Cuando es más de una vez al día; 30 minutos antes y 60 minutos después del entrenamiento, aunque algunas personas aseguran buenos resultados inmediatamente antes de dormir.

5.2. Esfuerzos del metabolismo aeróbico: desde 500 mg hasta 5 g al día o también desde 10 hasta 50 mg / kilo de peso. Generalmente 90 minutos después del entrenamiento.

5.3. Recuperación de Tejidos: desde 500 mg hasta 5 g al día o también desde 10 hasta 50 mg / kilo de peso. En cualquier momento, fuera de las comidas.

Existen algunos productos comerciales que combinan L-glutamina con otras sustancias, como por ejemplo:

L-Glutamina + Taurina: potencia su acción voluminizadora de la célula.

L-Glutamina + Monohidrato de Creatina: proporciona energía y recuperación muscular.

L-Glutamina + β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB): busca el máximo de efecto anticatabólico.

6. ¿Es segura la suplementación con L-Glutamina?

Solamente porque una sustancia es un nutriente no puede asumirse que su uso es totalmente seguro, especialmente en dosis farmacológicas dadas a pacientes que no presentan deficiencia de éste metabolito. Sin embargo, se ha encontrado que la L-glutamina se absorbe de manera segura en el yeyuno. La ingestión aguda de L-glutamina en dosis de 0.1 and 0.3 g/kg de peso no han mostrado evidencia clínica de toxicidad. También, después de una dosis de 0.285 y 0.570 g/kg peso corporal/día de L-glutamina no tuvo efectos nocivos después de 5 días de suplementación en sujetos normales [6]. Ingestas crónicas de L-glutamina de 20 – 30 gramos parecen no tener un efecto dañino en la salud de humanos adultos, como lo reportó un estudio en el cual atletas consumieron 28 g de L-glutamina cada día durante 14 días. Además, se ha reportado que dosis máximas de 0.65 g/kg peso corporal de L-glutamina (en solución o suspensión) han sido toleradas por pacientes y no generaron cambios anormales en los niveles plasmáticos de amonio [5]. La dosis usada para provocar un efecto positivo sobre el balance del nitrógeno es considerablemente grande, 0.2 - 0.6 g/kg peso corporal por día [6].

La mayoría de los estudios de infusiones intravenosas de L-glutamina en voluntarios saludables no ha reportado problemas de salud. Sin embargo, postulados teóricos señalan una posible estimulación en el crecimiento tumoral tras la ingesta de L-glutamina. Estudios in vitro muestran un incremento significativo en la toxicidad tras la administración de L-glutamina en linfocitos periféricos de pacientes con Alzheimer o Síndrome de Down en comparación con el mismo tipo de células de sujetos saludables [2]. Por tal motivo, se requiere de mayor investigación en ésta área de suplementación y el tipo de pacientes involucrados.

En conclusión, la L-glutamina parece ser segura en sujetos saludables que se ejercitan constantemente, al punto tal que sus efectos parecen involucrar ciertos desordenes metabólicos, enfermedades y condiciones humanas como:

- Síndrome del Intestino Corto

- Pancreatitis Aguda y Enfermedad Inflamatoria del Intestino

- Administración en Cuidados Intensivos

- Trasplante de Médula Ósea

- Uso en pacientes que asisten a sesiones de Radiación y Quimioterapia

- Procedimientos Post-operatorios

- Atenuación de los Efectos de Medicamentos contra el SIDA / VIH

Referencias

[1] Agostini F & Biolo G. (2010). Effect of physical activity on glutamine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 13:58–64

[2] Buchman AL. (2001). Glutamine: commercially essential or conditionally essential? A critical appraisal of the human data. Am J Clin Nutr; 74:25–32.

[3] Cruzat VF. (2008). Efeito da suplementação com L-glutamina e L-alanil-L-glutamina sobre parâmetros de lesão muscular e de inflamação em ratos treinados e submetidos a exercício intenso de natação. [Dissertação Mestrado]. São Paulo: Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. 141 p.

[4] Cruzat VF, Petry ER & Tirapegui J. (2009). Glutamina: Aspectos Bioquímicos, Metabólicos, Moleculares e Suplementação. Rev Bras Med Esporte – Vol. 15, No 5 – Set/Out

[5] Gleeson M. (2008). Dosing and Efficacy of Glutamine Supplementation in Human Exercise and Sport Training. J. Nutr. 138: 2045S–2049S

[6] Piattoly T. (2005). L-Glutamine Supplementation: Effects on Recovery from Exercise. [Master Dissertation]. Louisiana: The Departmente of Kinesiology at Louisiana State University.

[7] Sandres MM & Kon C. (1991). Glutamine is a powerfull effector of heat shock protein expression in drosophila Kc cells. Am J Cell Physiol; 146:180-90.

[8] Diccionario de la Suplementación - Felipe Isidro. Doctorando en Ciencias de la Actividad Física y el deporte. Especialista en Ejercicio Físico, Salud y Fitness en ANEF, Formación de Técnicos del Fitness (www.anefead.com). Master en Dirección y Gestión de Centros Educativos. www.felipeisidro.com

G-SE Link: http://g-se.com/es/org/db-sport-supplementation/blog/l-glutamina-suplementacion-y-bases-metabolicas-relacionadas-con-el-ejercicio 

Efectos de la Suplementación con L-Glutamina sobre la Recuperación Muscular

El presente documento es la Tesis con la que el Dietista y Nutricionista de la Universidad Estatal de Lousiana, y además Dietista Registrado por la American Dietetic Association, Tavis Piattoly obtuvo su título de Master of Science. Tavis Piattoly es actualmente Nutricionista Deportivo y Consultor de Nutrición para el equipo campeón del mundo New Orleans Saints (Santos de Nueva Orleans), para el New Orleans Hornets, y el St. Amant High School Athletics. Es el co-fundador y co-propietario de High School Sports Nutrition, LLC, una empresa de Consultoría en Nutrición Deportiva y una Empresa Educativa para atletas de secundaria, atletas de alto rendimiento y entrenadores de preparatoria.

En el presente estudio se sometieron sujetos a un protocolo de ejercicio exhaustivo mental y físicamente, debido a que dicho protocolo es esencial para analizar la recuperación post-ejercicio, especialmente después de 24 horas de reposo. El autor utilizó una bebida de carbohidratos con L-Glutamina contra una de carbohidratos solamente, inmediatamente después de repetidas series de ejercicio intenso, para determinar apropiadamente el incremento/disminución en el rendimiento.

El estudio se llevó acabo teniendo en cuenta la evidencia de estudios previos que soportan el uso de L-Glutamina para incrementar la función del sistema inmune, disminución de la inflamación, incremento de la masa muscular y su amplio uso benéfico en varias poblaciones clínicas; sin embargo, en años anteriores al estudio no habían sido evaluados concretamente los efectos de la ingesta de L-Glutamina tras una rutina específica de ejercicio de alta intensidad en humanos.

Los investigadores observaron una reducción significativo en el tiempo de recuperación en el grupo suplementado con L-Glutamina con respecto al grupo placebo. Además, aunque hubo una disminución significativa en la potencia máxima después de la serie de ejercicio exhaustivo en ambos grupos, parece que aquellos sujetos que recibieron L-Glutamina se recuperaron más rápido en un periodo de 24 horas de reposo y así incrementaron significativamente los valores de potencia máxima post-suplementación; a pesar de lo anterior, se debe tener en cuenta que el grupo tratado con L-Glutamina también tuvo mayores valores de potencia máxima durante la línea base en relación al grupo placebo.

Obviamente, la aceleración en el proceso de recuperación y fuerza muscular pueden ser benéficos para todo tipo de población que se ejercita continuamente, especialmente en individuos que llevan a cabo repetidas series de algún ejercicio, es por esto que ésta investigación aumento la comercialización de L-Glutamina, su inclusión en la mayoría de suplementos y sobre todo su uso!

En próximos días publicaré el archivo de Blog con el propósito de aclarar las posibles rutas metabólicas que intervienen en la relación suplementación con L-Glutamina / incremento del rendimiento deportivo; adicionalmente, se analizará la seguridad y los posibles efectos secundarios que dicha suplementación tenga en el cuerpo humano.

Cualquier información para posible desarrollo temático en futuros estudios los invito a contactarse con el MD, LDN, RD Tavis Piattoly tpiattoly@gmail.com

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L-Glutamina (ácido 5-amida glutámico, ácido α-aminoglutarámico, ácido 2-amino-4-carbamoilbutanoico)

Nombre trivial para la amida del ácido glutámico de fórmula H2N–CO–[CH2]2–CH(NH2)–COOH. Es un α-aminoácido quiral de símbolo Q, Gln o Glu(NH2) que se encuentra codificado durante la síntesis de proteínas por el codón CAA o CAG (anticodón: GUU). En los mamíferos, es un α- aminoácido no esencial, lo que significa que nuestro cuerpo lo puede sintetizar, y glucogénico. La D-Glutamina no es conocida por producirse naturalmente [1].

La L-Glutamina es sintetizada desde glutamato (especie ionizada del ácido glutámico) por una reacción de amidación. La Glutamina Sintetasa cataliza la formación de L-Glutamina en una reacción que requiere energía y por lo cual el ATP es hidrolizado a ADP y Pi (fosfato inorgánico) para permitir la formación de un metabolito intermedio conocido como γ-glutamilfosfato, el cual posteriormente recibe la adición del grupo amino con ayuda del grupo donador NH4+. La Glutamina Sintetasa es un punto de control central en el metabolismo del nitrógeno, debido a que la L-Glutamina funciona como un donador de grupos amino en la formación de muchos productos biosintéticos y por lo tanto es una reserva de grupos amonio, así la consecuente posición central de la Glutamina Sintetasa hace de ésta un control vital de éste proceso. De hecho, las glutaminas sintetasas mamíferas son activadas por α-cetoglutarato (un metabolito intermediario del ciclo de Krebs y la producción de energía), un producto de la desaminación oxidativa del glutamato; de esta manera, este control presume la prevención en la acumulación del amonio producida por ésta última reacción de desaminación oxidativa [2].

La L-Glutamina, además de ser un monómero para la construcción de las proteínas, es el sustrato preferido por la gluconeogénesis (ruta metabólica que produce glucosa desde compuestos que no son carbohidratos) en la corteza renal. Al igual que la L-Alanina, la L-Glutamina es sintetizada por el músculo esquelético en los estados de ayuno como un medio de exportar los grupos amino de los aminoácidos. En el riñón, los dos grupos amino de la L-Glutamina son removidos por la Glutaminasa y la Glutamato Deshidrogenasa produciendo iones amonio libres y α-cetoglutarato. Los iones amonio sirven como buffer de los ácidos excretados en la orina, mientras que el α-cetoglutarato se provee como sustrato para la gluconeogénesis. Como resultado de ésta conexión entre la generación la generación de iones amonio libres y α-cetoglutarato, la gluconeogénesis en el riñón incrementa significativamente durante condiciones de acidosis así como también durante el ayuno. La oxidación de α-cetoglutarato por medio del ciclo de ácidos tricarboxílicos o ciclo de Krebs produce oxalacetato, el cual después entra en la misma vía metabólica que usa nuestro cuerpo para producir glucosa desde lactato [3].

[1] Cammack R. (2006). Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology - Revised Edition. Oxford University Press.

[2] Voet D & Voet JG. (2011). Biochemistry Fourth Edition. John Wiley and Sons, Inc.

[3] Glew RH & Rosenthal MD. (2009). Medical Biochemistry Human Metabolism in Health and Disease. John Wiley and Sons, Inc.

G-SE Link: http://g-se.com/es/org/db-sport-supplementation/wiki/l-glutamina

Analizando el Valor Ergogénico de la L-Carnitina

1. Introducción

Más del 95% del contenido total de L-carnitina se almacena en el tejido muscular esquelético, en donde su rol metabólico vital está ligado a la oxidación de ácidos grasos y carbohidratos durante el ejercicio. Hacia finales del siglo 20, una gran cantidad de investigaciones estuvieron encaminadas a descubrir los efectos de la suplementación con L-carnitina sobre el rendimiento deportivo. Sin embargo, el interés científico en la L-carnitina como ayuda ergogénica ha disminuido considerablemente, debido a que aparentemente la ingesta de L-carnitina no altera el metabolismo energético durante el ejercicio y/o el rendimiento atlético. Por ejemplo, la ingesta diaria de 2 - 6 g de L-carnitina durante 3 meses antes de una rutina de ejercicio no tiene efecto sobre el esfuerzo percibido, rendimiento deportivo, VO2 máx., o marcadores del metabolismo muscular como VO2, lactato sanguíneo, turnover de ácidos grasos libres y contenido de glucógeno muscular post-ejercicio [1][2]. Esto sugiere que la disponibilidad de L-carnitina muscular no limita el metabolismo energético y así no hay un requerimiento para la suplementación con L-carnitina, o que la ingesta de L-carnitina no incrementa la concentración de ésta al interior del músculo siendo esto último esencial para observar su efecto ergogénico. Investigaciones han revelado que la disponibilidad de L-carnitina muscular es un limitante del metabolismo energético y que la suplementación con L-carnitina puede incrementar el pool muscular de L-carnitina, de ésta manera es quizás tiempo de revisar las propiedades ergogénicas de la L-carnitina.

A través de la reacción catalizada por la L-carnitina palmitoiltransferasa 1, la L-carnitina juega un papel crucial en la translocación de ácidos grasos al interior de la impermeable matriz mitocondrial para su subsecuente oxidación. Además, individuos con deficiencia de L-carnitina presentan reducción en la oxidación de ácidos grasos, miopatías por almacenamiento de lípidos e intolerancia al ejercicio, lo cual sugiere que la disponibilidad de L-carnitina es un componente fundamental del músculo estriado. Incluso, el incremento del contenido de L-carnitina muscular en humanos saludables genera un aumento relativo en la oxidación de grasa y gasto energético, además de una reducción del 50% en la utilización de glucógeno muscular durante 30 minutos de ejercicio de baja intensidad (50% VO2 máx;) [3]. La L-carnitina también tiene un papel fundamental en la oxidación de los carbohidratos, particularmente durante el ejercicio de alta intensidad cuando sirve de buffer de la excesiva producción de acetil-CoA desde las reacciones del complejo piruvato deshidrogenasa para formar acetil L-carnitina y mantener la disponibilidad de Coenzima A libre, la cual es esencial para el flujo continuo de reacciones durante el ciclo de Krebs y el complejo piruvato deshidrogenasa. A pesar de ésta función buffer, el acetil-CoA se incrementa durante ejercicio de alta intensidad, sugiriendo que la disponibilidad de carnitina está también limitada por el flujo del complejo piruvato deshidrogenasa y la producción mitocondrial (oxidativa) de ATP. Ahora bien, durante 30 minutos de ejercicio de alta intensidad (80% VO2 máx.) el incremento de L-carnitina muscular resultó en una mejor adecuación del flujo glucolítico y del complejo piruvato deshidrogenasa (evidenciado en una activación de las enzimas del complejo y una marcada reducción en la acumulación de lactato en el músculo) debido posiblemente al incremento en la capacidad buffer de grupos acetil (incremento del 18% en acetil L-carnitina). Finalmente, se ha sugerido que la reducción en la disponibilidad de L-carnitina libre como resultado de la acetilación es limitante para la reacción catalizada por la L-carnitina palmitoiltransferasa 1 y es la razón de la disminución en la tasa de oxidación de la grasa que se presenta durante el ejercicio por encima del 70% de VO2 máx [3][4].

2. Eficacia de la Suplementación con L-Carnitina

Lo que ha sido aparente en los estudios tempranos sobre la suplementación con L-carnitina es que el contenido de L-carnitina muscular no fue medido o no ha incrementado. La L-carnitina es transportada al interior del músculo esquelético contra un gradiente de concentración (>100 veces) el cual es saturado bajo condiciones normales [2], y así es improbable que simplemente incrementando la concentración de L-carnitina plasmática se incrementara el transporte y almacenamiento de L-carnitina en el músculo per se. Incluso utilizando infusiones intravenosas de L-carnitina no se evidencia ningún efecto significativo sobre el contenido muscular total de ésta en un máximo de 5 horas [5][6], sugiriendo que el transporte de L-carnitina al músculo es posiblemente el mayor factor que impide la acumulación de ésta molécula en humanos saludables. Sin embargo, la insulina parece estimular el transporte de L-carnitina al músculo debido a que éste es dependiente de Na+, al punto tal que infusiones intravenosas de L-carnitina en presencia de altas concentraciones de insulina circundante pueden incrementar el contenido de L-carnitina en un 15% [6][7].

Estos resultados claramente demuestran que si la cantidad de L-carnitina en el músculo puede incrementarse por la suplementación con L-carnitina, entonces se podría apreciar un gran efecto positivo sobre el metabolismo y el rendimiento deportivo. No se conoce aún cual grupo de atletas podrían beneficiarse por un incremento de L-carnitina muscular, pero es probable que sean aquellos que participan en eventos sub-máximos en donde el complejo piruvato deshidrogenasa es limitado por la producción aeróbica de ATP y/o en donde la disponibilidad de glucógeno muscular limita el rendimiento (ejemplo, una maratón de 1500 metros). Podríamos decir que la suplementación con L-carnitina es [8]:

a. Efectiva para:

-Tratar y prevenir la deficiencia de L-carnitina. La administración de drogas y alimentos de USA (FDA) ha aprobado el uso de L-carnitina para el tratamiento de dicha deficiencia causada por ciertas enfermedades genéticas.

b. Posiblemente Efectiva para:

-Mejoramiento de bajo peso al nacer. Infantes prematuros parecen obtener mayores beneficios cuando ingieren L-carnitina de forma oral o intravenosa.

-Prevenir los efectos secundarios causados por el ácido valproico (depacon, depakene, depakote, VPA), una medicina para las convulsiones.

-Síntomas de altos niveles de hormona tiroidea (hipertiroidismo). Tomar L-carnitina parece mejorar significativamente los síntomas como latidos rápidos o fuertes del corazón, nerviosismo y debilidad.

-Tratar la infertilidad masculina causada por la inflamación de algunos órganos y tejidos reproductivos (próstata, vesícula seminal y epidídimo).

-Aunque parece efectiva a la hora de tratar ciertas miopatías, tales como arritmias cardiacas, ataques cardiacos, etc., más adelante se analiza que recientemente se ha demostrado todo lo contrario.

c. Probablemente Inefectiva para:

-Mejorar el rendimiento atlético. No hay evidencia suficiente que demuestre que tomar suplementos con L-carnitina aumenten la resistencia y/o el rendimiento deportivo, incluso en atletas entrenados.

d. Evidencia Insuficiente para:

-Cansancio (fatiga) debido a la edad, cáncer, hepatitis o al desorden digestivo llamado enfermedad celiaca.

-Tomar L-carnitina mejora la fatiga física y mental, incrementa la masa muscular y disminuye la grasa corporal en personas de edad avanzada.

-Tomar L-carnitina mejora la fatiga en pacientes con cáncer avanzada quienes tienen deficiencia de L-carnitina.

-Tomar L-carnitina reduce la fatiga en pacientes con hepatitis C quienes son tratados con una medicación conocida como interferón alfa.

-Atenuar el dolor de pierna debido a pobre circulación (claudicación intermitente).

-Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD).

-Desórdenes alimenticios.

-Diabetes, autismo, colesterol alto, desórdenes sanguíneos y otras condiciones.

3. Dosis Recomendadas

Las principales fuentes de L-carnitina en la dieta humana son la carne, pescado y productos lácteos, siendo el cordero el que aparentemente contiene la mayor cantidad (más de 200 mg/100 g). Las personas omnívoras obtienen entre el 60 y 90% de requerimientos diarios de L-carnitina desde la dieta y el porcentaje restante se obtiene por la síntesis endógena desde trimetillisina. Por otro lado, los vegetarianos obtienen cantidades insignificantes de L-carnitina desde la dieta (<0.1 mg/Kg/día) y se cree que tienen una mayor tasa de síntesis endógena para mantener las concentraciones normales. Adicionalmente, la biodisponibilidad de L-carnitina ingerida es relativamente pobre. La absorción de L-carnitina por el yeyuno está cerca a la saturación tras una comida omnívora estándar que contiene aproximadamente 50 mg de L-carnitina, así que menos del 15% de una dosis de 2 – 6 gramos de L-carnitina alcanza la circulación sanguínea. Además, la pequeña cantidad de ésta dosis que alcanza la circulación solo incrementa modestamente la concentración plasmática de L-carnitina (de 50 a 75 μmol/L), ya que esta satura la reabsorción renal y es excretada rápidamente. Así, como la concentración de L-carnitina muscular es alrededor de 5000 μmol/L (800 mg/L), una dosis de 3 gramos de L-carnitina en combinación con carbohidratos incrementaría la L-carnitina muscular solo 0.3% [9], teniendo en cuenta que son requeridas varias semanas de suplementación de L-carnitina más carbohidratos. Es más, el único estudio a la fecha que ha demostrado un incremento significativo de L-carnitina muscular usó 1.36 g de L-carnitina (en la forma de 2 gramos de tartrato de L-carnitina) en combinación con 80 g de carbohidratos en una bebida dos veces al día por seis meses [3].

Ahora bien, la mayoría de los suplementos con L-carnitina vienen en píldoras o preparados líquidos. Las tabletas usualmente contienen 500 mg de carnitina, L-carnitina o acetil L-carnitina, y las instrucciones en el recipiente indican cuanto usar. El suplemento más popular y menos costoso de carnitina es la L-carnitina, una versión sintetizada del aminoácido que el cuerpo produce. La Acetil L-carnitina también es común, y ha sido frecuentemente usada en estudios relacionados con la función cerebral, incluyendo el Alzheimer. La propionil L-carnitina es la forma usada en estudios cardiacos. La D-carnitina debería evitarse debido a que causa problemas con la producción natural de nuestra L-carnitina. Sin embargo, si estás usando suplementos con L-carnitina deberías comunicarte en primer lugar con tu doctor para conocer la dosis más conveniente para tu perfil metabólico. A continuación se resumen las dosis recomendadas según el objetivo o condición física [10]:

a. Ganancia de Masa Magra y Pérdida de Masa à 1000 mg al momento del desayuno durante la primera semana, incrementando a 1000 mg al desayuno y 1000 mg al almuerzo desde la segunda semana en adelante.

b. Pérdida de Memoria àExisten algunos estudios que postulan a la acetil L-carnitina como protector del cerebro mediante el fomento de los receptores sensibles al glutamato que normalmente declinan con la edad; además previene la formación de lipofucsina (pigmento), mejora el riego cerebral y previene el daño celular que ocurre cuando hay deficiencia de oxígeno en la célula nerviosa. A partir de los 40 años, la dosis recomendada es de 500 mg al día tomados por la mañana con el estómago vacío.

c. Infertilidad Masculina à Los estudios han probado los beneficios tomando de 2 g a 3 g por día durante un periodo de tres meses. Los resultados tienden a ser positivos, pero no garantizados.

4. Avances recientes en el campo de la salud

El rol potencial del tratamiento con L-carnitina en enfermedades cardiacas fue reportado por primera vez a finales de 1970s. Hubo numéricamente menos re-infartos cardiacos y casos de fallo cardiaco asociados con la L-carnitina, pero estos datos no alcanzaron la significancia significativa. En abril de éste año 2013, el Dr. DiNicolantonio y colaboradores [11] culminaron un estudio de revisión sistemática y meta-análisis acerca del efecto de la L-carnitina en eventos post-ataque cardiaco y concluyeron que una terapia promisoria para mejorar la salud cardiaca involucra usar L-carnitina para mejorar la oxidación de ácidos grasos y glucosa. “Los mecanismos potenciales responsables de los beneficios observados tras la ingesta de L-carnitina sobre el infarto agudo de miocardio son probablemente multifactoriales y pueden, en parte, ser explicados a través de la habilidad de la L-carnitina para mejorar el metabolismo energético mitocondrial”, infiere el doctor DiNicolantonio.

A pesar de lo anterior, estos hallazgos parecen contradecir un estudio publicado a comienzos de Mayo 2013 en la revista Nature Medicine por Robert A. Koeth y colaboradores [12], los cuales demostraron que el metabolismo de la L-carnitina de origen dietario a través de microbiota intestinal produce N-óxido trimetilamina (TMAO) el cual acelera el proceso de arterioesclerosis. También notaron que los sujetos omnívoros producían más TMAO que sujetos vegetarianos tras haber sido suplementados con L-carnitina, sugiriendo un posible link directo entre la L-carnitina, bacterias intestinales, TMAO, la arterioesclerosis y el riesgo de enfermedad isquémica del corazón. Dos años atrás, Hazen y su equipo de investigación descubrieron que los microorganismos del intestino pueden convertir sustancias como la colina y fosfatidilcolina, una grasa dietaria común, en productos de TMAO [13]. Además de observar los modelos animales del experimento de Koeth y col. [12], los investigadores observaron claramente que los adultos del grupo que no consumió L-carnitina ni carne producían menores concentraciones plasmáticas de TMAO en comparación con el grupo que ingirió L-carnitina y carne (Observar la siguiente figura).

“Ahora comprendemos una nueva vía nutricional que ayuda a explicar el reconocimiento de muchos años de la relación entre la carne roja y el desarrollo de enfermedades cardiacas, una vía que involucra las bacterias intestinales que metabolizan la L-carnitina en gente que regularmente come carne”, dice el Dr. Stanley Hazen. Para el Dr. Hazen, no se conoce de un estudio convincente que muestre los espectaculares beneficios que se ofrecen en los suplementos con L-carnitina y él mismo sugiere que tomar suplementos de éste tipo podría influenciar en las personas un riesgo de enfermedad cardiaca a largo plazo [13].

Bibliografía

[1] Brass EP (2000). Supplemental carnitine and exercise. Am J Clin Nutr 72: 618S-623S.

[2] Stephens FB, Constantin-Teodosiu D & Greenhaff PL (2007a). New insights concerning the role of carnitine in the regulation of fuel metabolism in skeletal muscle. J Physiol 581:431-444.

[3] Wall BT, Stephens FB, Constantin-Teodosiu D, Marimuthu K, Macdonald IA & Greenhaff PL (2011). Chronic oral ingestion of L-carnitine and carbohydrate increases muscle carnitine content and alters muscle fuel metabolism during exercise in humans. J Physiol 589: 963-973.

[4] van Loon LJ, Greenhaff PL, Constantin-Teodosiu D, Saris WH & Wagenmakers AJ (2001). The effects of increasing exercise intensity on muscle fuel utilisation in humans. J Physiol 536: 295-304.

[5] Brass EP, Hoppel CL & Hiatt WR (1994). Effect of intravenous L-carnitine on carnitine homeostasis and fuel metabolism during exercise in humans. Clin Pharmacol Ther 55:681-692.

[6] Stephens FB, Constantin-Teodosiu D, Laithwaite D, Simpson EJ & Greenhaff PL (2006a). Insulin stimulates L-carnitine accumulation in human skeletal muscle. FASEB J 20: 377-379.

[7] Stephens FB, Constantin-Teodosiu D, Laithwaite D, Simpson EJ & Greenhaff PL (2006b). Skeletal muscle carnitine accumulation alters fuel metabolism in resting human skeletal muscle. J Clin Endocrinol Metab 91: 5013-5018.

[8] http://www.webmd.com/vitamins-supplements/ingredientmono-1026-L-CARNITINE.aspx?activeIngredientId=1026&activeIngredientName=L-CARNITINE

[9] Stephens FB, Evans CE, Constantin-Teodosiu D & Greenhaff PL (2007b). Carbohydrate ingestion augments L-carnitine retention in humans. J Appl Physiol 102: 1065-70.

[10] http://www.l-carnitine.net/lcn-supplements-dosage.htm

[11] DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR and O’Keefe JH. (2013). L-Carnitine in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Systematic Review and Meta-analysis. Mayo Clinic Proceedings, June 2013; Volume 88, Issue 6 DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.02.007

[12] Koeth RA, et al. (2013). Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013 May;19(5):576-85. doi: 10.1038/nm.3145. Epub 2013 Apr 7.

[13] http://www.huffingtonpost.com/2013/04/08/l-carnitine-heart-disease-red-meat-compound_n_3037372.html#slide=1013162

[14] Elsevier (2013, April 12). L-carnitine significantly improves patient outcomes following heart attack, study suggests. ScienceDaily. Retrieved May 25, 2013, from http://www.sciencedaily.com­ /releases/2013/04/130412132321.htm

G-SE Link: http://g-se.com/es/org/db-sport-supplementation/blog/analizando-el-valor-ergogenico-de-la-l-carnitina

Mecanismo Bioquímico de la L-Carnitina en la Degradación de Ácidos Grasos

Actualmente se cree que la L-Carnitina es un buen quemador de grasa y aunque no existe el suficiente respaldo experimental que demuestre dicho efecto en humanos, ciertos estudios han evidenciado una marcada disminución de grasa corporal. El análisis de las investigaciones que soportan lo anterior es llevado a cabo en el Blog, con esta figura solamente quiero resaltar el valor metabólico y las reacciones que involucran a la molécula de L-Carnitina. Antes de que los ácidos grasos sean catabolizados o degradados deben ser convertidos a un compuesto intermedio por medio de una reacción que requiere ATP. En presencia de ATP y coenzima A, la enzima acil-CoA sintetasa cataliza la conversión de un ácido graso libre a un acil-CoA o ácido graso activo haciendo uso de un fosfato de alta energía y formando así AMP y pirofosfato (PPi). Ahora bien, las cadenas largas de acil-CoA no pueden penetrar la membrana interna mitocondrial; sin embargo, en presencia de L-carnitina y la enzima carnitina palmitoiltransferasa I dichas cadenas de acil-CoA son convertidas a moléculas de acilcarnitina, las cuales sí son capaces de traspasar la membrana interna de la mitocondria por medio de una proteína llamada carnitina-acilcarnitina translocasa y acceder al sistema de enzimas de β-oxidación. Posteriormente, las moléculas de acilcarnitina reaccionan con Coenzima A haciendo uso de la catálisis enzimática de la carnitina palmitoiltransferasa II, localizada al interior de la membrana interna mitocondrial, produciendo nuevamente acil-CoA y L-carnitina en la matriz de la mitocondria. De esta manera, la L-carnitina ayuda por medio de reacciones sucesivas al transporte de ácidos grasos de cadena larga al interior de la matriz mitocondrial para su posterior degradación por β-oxidación.

L-Carnitina ((3R)-3-Hidroxi-4,4,4-trimetilamoniobutanoato, 3-carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium hydroxide, levocarnitina)

Es un compuesto nitrogenado que se encuentra en el músculo estriado, hígado y otros tejidos; participa en la transferencia de grupos acilo (ácidos carboxílicos de cadena larga o simplemente ácidos grasos) a través de la membrana interna mitocondrial para su posterior ß-oxidación y producción de energía. La carnitina es sintetizada en el hígado y el riñón desde N-trimetil-lisina (liberada de la degradación de ciertas proteínas) por medio de una vía metabólica que involucra dos hidroxilaciones dependientes de ácido ascórbico [1]. Su deficiencia genera; por un lado deterioro sistemático del organismo, daño renal, problemas hepáticos, insuficiencia cardíaca, entre otros efectos, y a nivel muscular provoca carencia energética (que se evidencia principalmente en largos periodos de ayuno) manifestada en debilidad muscular, expresiones faciales disminuidas y dificultad para respirar.

[1] Cammack R. (2006). Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology - Revised Edition. Oxford University Press.